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超分子化学药物简介发布时间:2020-07-16 14:50:37 | 来源:【药物研发团队 2020-07-16】
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之前我们介绍了小分子靶蛋白降解药物、偶联药物、多肽类药物、大环小分子药物,以下介绍超分子化学药物,为我们的药物研发策略选择和新药研发项目立项决策提供参考。 超分子一般是指由两个或两个以上分子依靠分子间相互作用(非共价键力)结合在一起,组成复杂的、有组织的聚集体,并保持一定的完整性,使其具有明确的微观结构和宏观特性。这种非共价键力包括静电作用力、氢键、范德华力、疏水作用、π-π、离子-π作用等。 以非共价键弱相互作用力为基础,通过自加工、自组装形成的超分子或多分子聚集体表现出与原组成分子不同的化学、物理学和生物学性质。这些超分子体系所体现出的特异功能在生物医药等许多领域得到广泛应用。 一、超分子化学的概念和发展历程 超分子化学最先由法国科学家J.M Lehn提出,是化学与生物学、物理学、材料科学、信息科学和环境科学等多门学科交叉构成的边缘科学。其研究分为两个方向,超分子化学(主-客体化学)和超分子有序组装体化学。 超分子化学的发展不仅与大环化学(冠醚、穴醚、环糊精、杯芳烃、碳60、杯吡咯、杯咔唑,瓜环葫芦脲、柱芳烃等)的发展密切相连,而且与分子自组装(双分子膜、胶束、DNA双螺旋等)、分子器件和新兴有机材料的研究息息相关。到目前为止,尽管超分子化学还没有一个完整、精确的定义和范畴,但它的诞生和成长却是生机勃勃、充满活力的。 超分子这一术语早在20世纪30年代中期就被提出,而超分子化学的概念和术语则是在1973年提出。1987年诺贝尔化学奖获得者,法国科学家J. M. Lehn首次提出了“超分子化学”这一概念,他指出:“基于共价键存在着分子化学领域,基于分子组装体和分子间键而存在着超分子化学”。超分子化学是基于分子间的非共价键相互作用而形成的分子聚集体的化学,换句话说分子间的相互作用是超分子化学的核心。 在超分子化学中,不同类型的分子间相互作用是可以区分的,根据他们不同的强弱程度、取向以及对距离和角度的依赖程度,可以分为:金属离子的配位键、氢键、π-π堆积作用、静电作用和疏水作用等。它们的强度分布由π-π堆积作用及氢键的弱到中等,到金属离子配位键的强或非常强,这些作用力成为驱动超分子自组装的基本方法。人们可以根据超分子自组装原则,以分子间的相互作用力作为工具,把具有特定的结构和功能的组分或构建模块按照一定的方式组装成新的超分子化合物。这些新的化合物不仅仅能表现出单个分子所不具备的特有性质,还能大大增加化合物的种类和数目。如果人们能够很好的控制超分子自组装过程,就可以按照预期目标更简单、更可靠的得到具有特定结构和功能的化合物。 1987年诺贝尔化学奖授予C.J Pedersen(佩德森)J.M Lehn(莱恩)D.J Cram(克来姆)三位化学家,以表彰他们在超分子化学理论方面的开创性工作。1967年Pederson 等第一次发现了冠醚。这可以说是第一个发现的在人工合成中的自组装作用。Cram和Lehn在Pedersen工作的启发下,也开始了对超分子化学的研究。从此之后,超分子化学作为一门新兴的边缘科学快速发展起来。 二、超分子体系分类 超分子是由两个或两个以上子体系通过分子间作用力而形成的一个具有一定结构和功能的实体。超分子内的分子间作用力属于非共价键,通常是静电作用、氢键和范德华力等。超分子普遍存在,如酶及其底物、激素及其受体和冠醚与某些金属的包合物都是超分子。 超分子体系可分为环状配体组成的主-客体体系、有序的分子聚集体和由两个或两个以上基团用柔性链或刚性链连接而成的超分子化合物三类。 三、超分子化学药物的概念和定义 超分子化学的起源在一定程度上来自于生物体系。通过非共价键相互作用形成的超分子体系存在于众多的生命活动过程中,如植物进行光合作用产生的叶绿素是卟啉环的镁络合物超分子等。在生物体内,超分子的主体是各种酶、受体、基因、免疫系统的抗体和离子载体的接受位点等,客体是底物、抑制剂、抗原或者药物等,主-客体的共同协作在生物体内发挥着重要作用,因此在一定程度上可以说生命体系是一个巨大的生物超分子体系。值得一提的是,维生素B12是大环类钴络合物超分子,其发现者获得1964年诺贝尔化学奖。生物体正是利用这一生物活性物质的组织形式—生物超分子体系—与细胞内各种物质的协同作用,高效且可控地完成生物体内的生命活动。利用非共价键相互作用和分子识别,调控、模拟生物过程中的酶催化、DNA结合、膜传递、细胞-细胞识别、药物相互作用等已成为超分子化学在生命科学十分活跃的研究领域,这为新药研发提供了一条新的途径。该领域的多学科交叉研究,已被认为是新概念和高技术的重要源头之一。利用这种生物超分子体系内的非共价键力相互作用可开发出超分子化学药物。随着超分子化学研究工作的深入以及超分子概念的进一步理解,超分子化学在药学领域的延伸成为必然。 目前,在药物化学和生物医药领域尚无对超分子化学药物准确而科学的定义,一般认为超分子化学药物是指在生物医药领域,应用超分子化学的理论和原理,在药物研发和制备中采用分子间作用力,通过分子的运动特性和结构特点,形成由氢键、金属配位、范德华力、静电作用力、疏水作用力等非共价键产生的超分子新型药物。 无论是无机络合物还是有机络合物,它们都是通过非共价键作用力形成的聚合体,依据超分子的概念,可将无机和有机络合物(或称为复合物)统称归为“超分子”。无机(金属)络合物通过配位键等形成聚合体,而有机络合物主要是通过氢键、离子键和/或范德华力等作用力形成聚合体。 由无机化合物与无机化合物和/或有机化合物形成的络合物(聚合体)可称为无机物超分子或无机超分子,如抗癌药物顺铂是由1个无机化合物PtCl2与2个NH3分子通过配位键形成的无机金属络合物,该络合物是由3个分子通过非共价键(配位键)形成的聚合体,因此顺铂可称为无机超分子。 由有机化合物与有机化合物形成的聚合体可称为有机物超分子或有机超分子,如1个β-环糊精有机分子与1个抗癌药物阿霉素有机分子在水溶液中形成主-客体1:1的络合物,阿霉素进入大环化合物环糊精的空腔,因此称之为有机包合络合物,该络合物是由1分子β-环糊精和1分子阿霉素通过疏水相互作用、范德华力相互作用等非共价键力形成的聚合体,故将其称之为有机超分子。 四、超分子化学药物的优点 从功能上看,超分子化学药物与传统药物相比在安全性、不良反应、毒性上具有显著的优势,特别是超分子化学药物在疗效上具有靶向定向能力,这不但可以提高药物的利用率,而且可以降低生物抗药性,对于提高医疗质量具有突破性的作用。 从经济上看,超分子化学药物具有开发周期短、开发成本低的优势,在医药研发时间上有独特优势,在缩短超分子化学药物的临床实际应用时间的同时,确保超分子化学药物开发、医疗的经济性。 五、超分子化学药物的现状 超分子化学药物的研究具有交叉性的特征。由于特殊的超分子结构,使得超分子化学药物具有良好的安全性、低毒性、不良反应少、高生物利用度、药物靶向性强、多药耐药性小、生物相容性好、掩盖药物异味、高疗效以及开发成本低低、成功的可能性大等诸多优点,已在抗肿瘤、抗炎镇痛、抗疟、抗菌、抗真菌、抗结核、抗病毒、抗癫痫以及神经系统疾病、心血管疾病和医学影像学领域广泛应用,展示出良好的应用和发展前景。 抗癌类超分子化学药物 抗癌类超分子化学药物主要有环糊精包合络合物、脂质体、纳米微粒和金属络合物等,对癌症的治疗发挥着巨大的作用。 1、环糊精抗癌超分子 环糊精具有“内疏水外亲水”的特殊分子结构,其适宜的疏水空腔能将疏水性药物包结形成超分子,从而改善药物分子的水溶性、稳定性、生物利用度、控制药物的释放、消除药物的异味等,在口服给药制剂中具有良好的应用前景。环糊精由于易得、生物相容性好、几乎无毒副作用、化学性质稳定和与客体药物分子包合简单等特点,成为现代药剂学的一种重要辅料。 具有不同溶解性能的环糊精衍生物可以达到药物不同释放速率要求,目前多采用β-环糊精,特别是是结构修饰后的环糊精衍生物,如羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精等。 β-环糊精以其适宜的空腔大小而能与疏水性的芳香族类分子较好地结合,且其价格低廉而得到广泛的研究与应用。如阿霉素β-环糊精包合物、二氯二吡啶铂β-环糊精包合物等超分子抗癌药物,其抗癌药活性都显著优于原抗癌药物。 近年来,对β-环糊精进行各种修饰以提高其对药物的运载能力已成为此领域的研究热点。为增强β-环糊精的水溶性和包裹能力,对其进行了甲基化、磺酰化、硫烷基化等多种结构修饰,从而不同程度地增强了环糊精的包合能力与水溶性。 β-环糊精的二聚体和线性聚合物等均可选择性地作为多种药物分子如抗癌药白消安等的有效载体,进而改善药物的理化性质。桥链的环糊精通过两个邻近的疏水空腔与一个药物分子作用,也可以大幅度提高环糊精的包合能力。 羧基修饰的β-环糊精衍生物比甲苯磺酰基修饰的杯芳烃的水溶性更大,更适合于作为药物载体。 2、卟啉类抗癌超分子 卟啉环具有多齿配位及其大环结构特征,在卟啉环上改变取代基,可调节4个氮原子的给电能力,引入不同的中心金属离子,或者改变不同亲和性的轴向配体,就会使卟啉和金属卟啉具有许多独特的理化性质和功能。 卟啉类抗癌药主要是作为光动力学治疗(PDT)的光敏剂,其适当的波长光激发下发生光动力反应,产生高活性的单线态氧,从而破坏靶细胞。当前,开发单态氧产率高、在红外光区有强吸收、靶向性强的“智能载体”光敏剂成为研究的热点。扩展型卟啉由于环的扩展使之更容易与抗磁性金属离子形成络合物。 3、铂类抗癌超分子 金属抗癌络合物是一个方兴未艾的研究领域。目前,在临床广泛使用的金属抗癌络合物是铂类络合物,非铂类的金属络合物如钌、钛、镓等类金属抗癌络合物处于不同的研究阶段。 虽然顺铂和卡铂是当今首选抗癌药物,但其有肾脏毒性和神经毒性等副作用,且靶向性不强。因此,许多研究以顺铂、卡铂的结构为基础,按照经典的构效关系设计合成新的铂类络合物,期望降低毒副作用,提高靶向性。 4、钌类抗癌超分子 铂类超分子抗癌药物的成功开发和广泛应用,引起了人们开发其他过渡金属超分子抗癌药物的广泛兴趣。由于钌络合物的低毒性、易被肿瘤组织吸收而成为具有前途的抗癌药物之一。目前合成的钌络合物主要是单核络合物,包括氨(亚胺)类、多吡啶类、乙二胺四乙酸类、二甲亚砜类等。 一般情况下,钌类络合物的细胞毒性与DNA的结合有关。其抗癌机理是它进入细胞核后优先与DNA结合(鸟嘌呤残基的N7位共价键合),形成链间交联,使DNA复制功能受阻。另一种机理是钌类络合物进入细胞后,不是与DNA结合,而是降低肿瘤细胞的扩散。此外,肽和镓类超分子络合物也已引起重视,处于不同的研究阶段。 5、高分子类抗癌超分子 一些抗癌药物由于溶解性、稳定性、靶向性及安全性差等原因,严重影响药物的治疗效果。采用新型给药系统有助于解决这一难题。在这些给药系统中,最常用且研究最多的是以聚合物作为给药载体,将药物包裹或嵌入这些载体材料制成各种类型的超分子药物,如脂质体和纳米微粒等。脂质体和纳米微粒给药系统具有增加药物溶解度、延长药物体内的滞留时间、增强药物靶向性及降低毒性、克服抗肿瘤多药耐药性等优点。目前已有许多此类药物用于临床,有效降低抗癌药物的副作用、预防癌症以及由癌症恶化和化疗所引起的疼痛,使在现有药物的基础上采用新的、更好的化疗方法成为可能。 (1)脂质体 脂质体能克服多药耐药,可能与增加药物在细胞内的浓度及脂质体药物与P-糖蛋白相互作用有关,脂质体药物对治疗多种癌症具有良好的应用前景。因此,发展脂质体作为长循环制剂,开发新的、在肿瘤局部高浓度聚集药物的各种脂质体制剂,将是改进的抗肿瘤药物的新趋向之一。 抗肿瘤脂质体药物一直是国内外开发脂质体药物的重要研究领域之一,已有许多抗癌药物脂质体上市,如紫杉醇磁性脂质体、顺铂隐形脂质体和奥沙利铂脂质体、阿霉素热敏质脂质体、阿霉素长循环脂质体等。 (2)纳米微粒 纳米微粒是一种亚微量聚合胶体颗粒,其临床价值日益显现,作为癌症治疗时的药物载体备受青睐。纳米技术提高了药物在肿瘤组织上的积累,减慢肿瘤生长,有部分抗癌药物的纳米微粒已被FDA批准用于临床。目前研究较多的是紫杉醇、丝裂霉素、5-氟脲嘧啶、阿霉素和铂类药物等纳米微粒,有的甚至采用纳米技术改进光动力疗法的治疗效果,研究发现采用纳米沉淀法制得的紫杉醇纳米微粒,与传统方法如加增溶剂、环糊精包合等活性相当,但释药速度更快且大大延长其作用时间。 抗炎镇痛类超分子化学药物 严重的胃肠道不良反应限制了非甾体抗炎镇痛药物的应用。将非甾体抗炎镇痛药物与金属离子络合后则可有效降低该类药物的胃肠道副反应,有的甚至提高了这类药物的抗炎镇痛作用。 在众多的非甾体抗炎镇痛药物金属络合物中,研究最多最成熟的是铜络合物,如阿司匹林、布洛芬、萘普生、托美丁、双氯芬酸和吲哚美辛等的铜络合物。 鉴于非甾体抗炎镇痛药物的铜络合物能显著提高抗炎镇痛活性,在此基础上又开发了一些具有抗炎活性的其他铜络合物超分子。此外,其他金属如锌、钯、锡和钌等与非甾体抗炎镇痛药物的络合物也可起到降低毒副作用和增强母体化合物活性的作用。 非甾体抗炎镇痛药物除了可通过制备成有机金属络合物超分子降低毒副作用外,还可将其与环糊精及其衍生物制成络合物超分子来改善其药效学和药代动力学性质。吲哚美辛的环糊精包结络合物不引起溃疡副作用;萘普生环糊精包结络合物明显改善萘普生的溶解度,提高溶出速率,促进吸收,降低胃肠道刺激性,且萘普生经环糊精包合后其光毒性明显降低;布洛芬环糊精包结络合物显著提高其溶解性、吸收速率和生物利用度。 超氧化物岐化酶(SOD)是一种重要的氧自由基清除剂,主要用于炎症的治疗,是一种新型抗炎药物,但它存在半衰期短、易受蛋白酶水解而失活、分子量偏大不易透过细胞膜等问题。将过氧化氢酶CAT与SOD制成双酶型超分子体系,可以克服SOD存在的缺陷,显示良好的发展前景。 抗疟类超分子 抗疟药的耐药性问题是严重影响疟疾治疗的主要问题。有机金属络合物作为一种新型抗疟超分子,备受关注。抗疟药物与铁、铜、金、铱等形成的有机金属络合物超分子显示出良好的抗疟应用前景。 抗菌类超分子 抗菌药物的耐药性问题是困扰临床抗细菌感染治疗的重要问题。研究发现,过渡金属与抗生素或其他潜在抗菌化合物形成的络合物大部分具有比配体本身更好的抗菌活性,从这些络合物超分子筛选出良好活性的药物分子成为药物分子设计与合成的一个热点领域。根据配体的结构不同可以将抗菌络合物超分子分为喹诺酮类、磺胺类、席夫碱类、腙类、缩氨硫脲类、大环类、四环素类、维生素类、查尔酮类、邻二氮菲类、咪唑类、吡啶酰胺类等。 抗真菌类超分子 抗真菌药物的金属络合物超分子、脂质体、纳米微粒等超分子显示出良好的抗真菌活性、抗耐药性、降低毒副作用等优势。 抗结核类超分子 抗结核杆菌药物的金属络合物超分子显示出良好的抗结核杆菌活性、抗耐药性、降低毒副作用等优势。 抗病毒类超分子 抗病毒药物的金属络合物超分子、环糊精包结络合物超分子显示出良好的抗病毒活性、抗耐药性、降低毒副作用等优势。 抗癫痫类超分子 抗癫痫类药物的金属络合物超分子显示出较强的抗癫痫作用。 作用于心血管的药物超分子 作用于心血管的药物对于药的释放速率有较高要求,有的需要迅速释药,有的需要持续释药降低给药次数。采用环糊精及其衍生物制备成相应的包结络合物即可满足审述要求。 二氢吡啶类药物钙拮抗剂与环糊精及其衍生物形成的包结络合物可解决其溶解度低、遇光易氧化分解等问题。 作为磁共振成像药物的超分子 磁共振成像(MRI)是一种多参数、多核种的成像技术,其基本原理是利用一定频率的电磁波,向处于静电磁场中的人体照射,人体各种不同组织的氢核在电磁波的作用下会发生核磁共振,吸收电磁波的能量,随后又发射电磁波,即发射所谓的核磁共振信号,这种核磁共振信号携带了物质内部结构的信息,通过测量和分析,可以获得物质的物理和化学信息,从而在物理、化学、生物、医学等方面具有重要的应用价值。 核磁共振造影剂的优异功效使其成为MRI日常应用中的重要辅助手段,合成具有高驰豫效率和组织或器官靶向性的造影剂,减少造影剂用药剂量,降低毒性和成本是造影剂发展的主要趋势。金属造影剂络合物超分子在MRI影像学诊断中发挥着越来越重要的作用。 十一其他超分子药物 胰岛素、他克莫司、布舍瑞林环糊精包结络合物超分子及多巴胺环番大环化合物超分子等都将在提高生物利用度和疗效、降低毒副作用、增强药物稳定性等方面发挥作用。 五、超分子药学研究进展 超分子药学是超分子化学在药学领域的新发展。该领域是一个充满活力的新兴交叉学科领域,迄今为止已有多种超分子体系应用于临床。通过超分子体系特有的响应机制调节生物小分子的生物活性/毒性以及高效的药物递送,是超分子药学领域研究的热点之一。 中国科学院化学研究所王树团队设计合成了一种新的共价连接π共轭寡聚分子与巯基的紫杉醇体系(OPV-S-PTX)。该分子通过π-π堆叠和疏水相互作用聚集,进一步通过活性氧(ROS)作用下二硫键交联在肿瘤细胞内原位形成纳米颗粒,从而防止排出细胞外。研究结果表明,该紫杉醇超分子化合物的毒性比紫杉醇降低145倍,对正常细胞几乎无毒,可以极大地促进微管束在肿瘤细胞的形成,导致肿瘤细胞凋亡,显著抑制肿瘤细胞生长。通过选择性的原位自组装技术可提高紫杉醇的疗效,降低毒性和耐药性。此外,该研究团队还提出并构建了可逆抗生素超分子组装体系,通过组装与解组装过程,抗菌治疗时“开启”抗生素活性,治疗后“关闭”其抗菌活性,有效地延缓了耐药性病原菌的生长。 近些年,澳门大学王瑞兵课题组在利用新型大环分子调节生物小分子的生物活性/毒性领域取得了一系列研究进展。作为课题组的特色研究之一,王瑞兵课题组在利用新型大环分子调节生物小分子的生物活性/毒性这一研究领域展开了一系列的工作: 1、 神经毒素MPTP会使得多巴胺神经元退化并进一步发展成为帕金森疾病,王瑞兵课题组与法国科学院David Bardelang课题组采用葫芦脲(CB)作为合成受体,在斑马鱼模型中选择性结合MPTP及其代谢产物MPP+,并抑制其对神经元的损伤。 2、小分子激酶抑制剂 小分子激酶抑制剂(SMKIs)被广泛应用于癌症治疗,但索拉非尼(Sorafenib,简称SO)SMKIs在临床应用时经常被其心脏毒性所困扰。课题组采用CB作为合成受体来包载SO形成复合物。以斑马鱼为模型的动物实验表明,该复合物可以有效地降低SO的心脏毒性,进一步的体外及体内实验表明该复合物可以保留SO的抗癌活性。该发现为降低SMKIs的副作用提供了新思路。 3、苦精(DB)是吉尼斯世界纪录中最苦的物质,通过小鼠选择性饮水实验,课题组发现CB通过包载苦精可以显著地掩盖其苦味,该工作为设计新型掩味剂提供了一个新思路。 4、二亚苯基碘鎓(DPI)在之前的工作中被证实可以用来减少活性氧(ROS)的产生并进一步保护心血管,但同时该药物也被证实具有心脏毒性。课题组首次探索了CB与卤素鎓盐(DPI)的超分子结合,并且验证了CB和CB在促进DPI减少活性氧的同时,还能够降低其心脏毒性。该工作不仅扩展了大环分子CB可选择的客体分子范围,同时也为DPI的安全使用提出了新思路。 5、戊四氮(PTZ)是一种建立癫痫病模型的药物,王瑞兵课题组与陆军军医大学张建祥课题组通过研究发现CB与PTZ有着高度的结合强度,进一步的研究表明,在斑马鱼和小鼠这两种动物模型上,CB可以显著减轻PTZ引起的癫痫症状。该工作进一步推进了CB作为潜在神经保护剂在临床上的应用。 六、结语与展望 综上所述,通过非共价键弱作用力形成的超分子化学药物已经成为一个发展迅猛、充满活力的新兴研究领域。超分子化学药物在抗肿瘤、抗炎镇痛、抗疟、抗菌、抗真菌、抗结核、抗癫痫和心血管疾病及磁共振成像药物等多个医药领域发挥着积极的作用,特别是在抗肿瘤、抗炎镇痛和磁共振成像药物等医药领域已有许多超分子化学药物应用于临床。这些超分子化学药物能有效增强药物的稳定性和安全性,降低毒性,消除药物异味,克服多药耐药,减少不良反应,提高靶向性,改善生物相容性和药代动力学性质,提高生物利用度,极大地增强了药物的治疗效果。更为重要的是有众多的超分子作为临床候选药物正在进行研究与开发,显示出超分子化学药物具有很大的发展潜力。加之超分子化学药物开发的成本低、周期短、成功可能性大,极大地鼓舞着研究者们投身于超分子化学药物的研究与开发。随着超分子化学的应用发展和药学领域研究的不断深入,细胞生物学、分子生物学、生物信息学、系统生物学、化学生物学、药物化学、药剂学、材料科学、物理学、化学、医学等不同学科的不断向前发展,超分子药物化学正在逐渐发展成为一个独立的学科研究领域。 目前,超分子化学药物研究虽然取得了许多重要进展,超分子化学药物的主体分子涉及环糊精、卟啉、高分子及其他多类结构化合物,客体分子本身为药物和非药物分子等,但主要工作集中在环糊精类、卟啉类及金属络合物类等超分子化学药物领域。随着超分子化学的进一步发展和超分子药物研究的不断深入,超分子化学药物的研究与开发也将进一步延伸,未来的研究可能集中在以下几个主要方面: 1、除持续探讨客体是药物分子形成的超分子化学药物以外,进一步的研究将延伸到客体和/或主体分子均为非药物分子形成的超分子化学药物研究。 2、持续开展以环糊精类作为超分子药物主体分子研究的同时,探讨对其他传统大环类化合物如环番、冠醚、杯芳烃、卟啉、酞菁、环肽、葫芦脲等作为超分子药物主体分子的研究。 3、金属络合物类超分子化学药物的研究将更为活跃,特别是新的有机金属配体的设计与合成将成为研究重点。 4、高选择性主体分子的设计合成及其新型药物传输系统的研究,以便药物更安全地到达靶器官。 5、高载药量超分子主体分子的设计合成及其作为药物载体的研究。 6、超分子化学药物本身的溶解性、稳定性、药物溶出度、选择性以及安全性等相关研究。 7、超分子化学药物的作用机制探讨。 8、超分子化学药物的构效关系研究。   参考资料 1、周成合等,超分子化学药物,中国科学 B辑:化学,2009,39(3)208~252 2、张来新等,超分子化学药物研究的新进展,应用化工,2011,40(4)707~710 3、赵云雨,超分子化学药物研究的新进展,技术研究,2015,7:117 4、马水仙等,超分子化学药物研究最新进展,化学管理,2016年9月:113 5、王树,基于共轭聚合物的超分子药物设计与功能研究,中国化学会2017全国高分子学术论文报告会论文
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